Resistencia a Tetraciclinas

Las tetraciclinas son antibióticos bacteriostáticos que actúan inhibiendo la síntesis de proteínas bacterianas mediante la unión a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano, lo que impide la unión del ARN de transferencia con el ribosoma. Lo anterior, se traduce en una inhibición de la síntesis de proteínas, de manera que evita que las bacterias produzcan los componentes esenciales pra su supervivencia y proliferación.

De forma más específica, su interacción se basa en la unión al sitio aceptor (sitio A) o al sitio donante de peptidil (sitio P) de la subunidad 30S del ribosoma bacteriano, evitando así la unión del aminoacil-ARNt al sitio A.

Ahora bien, el uso generalizado de tetraciclinas, ha dado lugar al desarrollo de resistencia en las infecciones neumocócicas. El primer aislado neumocócico resistente a la tetraciclina se aisló en Nueva Gales del Sur en 1963 de un niño de 10 meses con meningitis neumocócica. Desde entonces, se han descrito en la literatura informes sobre aislamientos clínicos de neumococo resistentes a tetraciclinas. A modo de ejemplo, de las 91 cepas neumocócicas aisladas en niños en España, el 72,5% eran resistentes a la tetraciclina.

La protección ribosómica mediada por los genes tet(M) y tet(O) es el único mecanismo de resistencia que se ha descrito hasta ahora en el neumococo. El mecanismo preciso por el cual las proteínas Tet(M) y Tet(O) protegen al ribosoma de la acción de la tetraciclina aún no está claro. Sin embargo, se sugirió que Tet(M) promovería la liberación de tetraciclina del ribosoma en un mecanismo que involucra a GTP como fuente de energía y que podría funcionar como un análogo resistente a la tetraciclina de este factor de elongación o modificando los sitios diana en el ribosoma de manera catalítica . También se consideró que Tet(M) podría estar involucrado en la modificación del ARNt de tal manera que su unión al ribosoma no se vea afectada por la presencia de tetraciclina. (1)

Se han descrito tres mecanismos principales de resistencia:

A. Eflujo activo

Todos los genes tet de eflujo codifican proteínas Tet asociadas a membranas que expulsan tetraciclinas de la célula, disminuyendo la concentración intracelular de la droga, protegiendo de esta manera los ribosomas. Los genes tet se encuentran tanto en bacterias gram-positivas como en gram-negativas. El eflujo de tetraciclinas está mediado por bombas de eflujo dependientes de energía. Sus proteínas son codificadas por los genes: tet(A), tet(B), tet(C), tet(D), tet(E), tet(G), tet(H), tet(I), tet(J), tet(K), tet(L), tet(Y), tet(30), tet(31), tet(34), tet(35) y tet(39), en las gram-negativas y por tet(K), tet(L), tetA(P), tet(V), tet(Z), tet(33), tcr3, otr(B), otr(C) en las bacterias gram-positivas (2)

B. Protección ribosomal

Es el segundo mecanismo más importante de resistencia a las tetraciclinas y fue descrito por primera vez en estreptococos (Burdett, 1986). Existen 11 genes tet que codifican proteínas de protección ribosomal, siendo las más estudiadas las proteínas Tet(O) y Tet(M). La unión al ribosoma produce un cambio conformacional que impide la elongación de la cadena polipéptica, deteniéndo la síntesis de proteínas. Las proteínas de protección ribosomal están codificadas por los genes tet(O), tet(M), tet(S), tet(q), tet(T), tet(W), tetB(P), otr(A), tet, tet(32) y tet.

C. Inactivación enzimática

En este caso, tres genes específicos están involucrados: tet(X), tet(34) y tet(37). El gen tet(X) se encuentra en transposones de la bacteria anaeróbica Bacteroides. Curiosamente, este gen codifica una oxidoreductasa, que modifica las tetraciclinas en presencia de NADPH y oxígeno, lo que lleva a la destrucción covalente del antibiótico, destruyendo así la actividad antimicrobiana de forma permanente. La nueva generación de tetraciclinas, como la minociclina y la tigeciclina, que resisten las bombas de eflujo y la protección ribosómica, también se ven afectadas por estos mecanismos de resistencia. (3)

Tabla 1 Concentración mínima inhibitoria de tetraciclina y doxiciclina para S. pneumoniae según CLSI (4)

Referencias

(1) Charpentier E, Tuomanen E. Mechanisms of antibiotic resistance and tolerance in. Microbes Infect [Internet]. 2000;2(15):1855–64. Available from: https://dx.doi.org/10.1016/s1286-4579(00)01345-9

(3) DE RESISTENCIA ANTIMICROBIANA TETRACy CLINES: A MODEL OF ANTIMICROBIAL RESISTANCE TUNM. ARTÍCULO GENERAL [Internet]. Uchile.cl. 2007. Available from: https://repositorio.uchile.cl/bitstream/handle/2250/122499/915-3268-1-PB.pdf?sequence=1

(4) M100 Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. Iacld.com.. Available from: https://iacld.com/UpFiles/Documents/672a1c7c-d4ad-404e-b10e-97c19e21cdce.pdf